AG5: El sustituto de los corticoides antiinflamatorios con menos efectos adversos

Un equipo de investigación interdisciplinario liderado por el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universitat Politècnica de València (UPV) ha creado un nuevo antiinflamatorio con menos efectos adversos y toxicidad que los corticoides.

A diferencia de estos últimos, el compuesto, denominado AG5, conserva el sistema inmunitario innato mientras inhibe la tormenta de citoquinas asociada a inflamaciones graves. El nuevo fármaco, un derivado sulfónico sintético del andrografólido, el principio activo de la planta Andrographis paniculata, ha demostrado su utilidad en procesos inflamatorios vinculados a infecciones como la covid-19, el cáncer o enfermedades inflamatorias crónicas. Estos resultados, que incluyen varias patentes, han sido publicados en la revista Biomedicine and Pharmacotherapy.

Durante la pandemia de covid-19, los corticoides, como la dexametasona, mostraron reducción en la mortalidad en ensayos clínicos con pacientes hospitalizados, pero resultaron perjudiciales cuando se administraron en los primeros síntomas de la infección. Esta desventaja se atribuye a la fuerte actividad inmunosupresora de los corticoides, que debilita la respuesta inmunológica primaria, generando retrasos en la eliminación de la infección y resultados adversos en casos de neumonías virales graves.

En respuesta a esta problemática, en marzo de 2020, el CSIC organizó la Plataforma Temática Interdisciplinar (PTI) de Salud Global, que reunió a más de 400 investigadores para abordar los desafíos planteados por la epidemia del coronavirus. Esta iniciativa facilitó la colaboración entre investigadores del CSIC, académicos y hospitales, permitiendo la puesta en común de experiencia, laboratorios e instalaciones para desarrollar ideas e iniciativas seleccionadas por expertos.

Gracias a esta plataforma, un equipo multidisciplinario liderado por los investigadores del CSIC José María Benlloch y Pablo Botella presentó el AG5, un nuevo compuesto antiinflamatorio no esteroideo (AINE) con actividad inmunomoduladora. Según los investigadores, la principal innovación este fármaco radica en su capacidad para inaugurar una nueva clase de antiinflamatorios. A diferencia de los AINE convencionales, el AG5 puede inhibir la tormenta de citoquinas, un síntoma grave asociado a la covid-19 y otras patologías, conservando al mismo tiempo la inmunidad innata, lo cual es crucial en las primeras etapas de las infecciones y en el tratamiento de diversos tipos de cáncer.

El AG5 se seleccionó mediante un minucioso estudio de derivados estructurales del andrografólido para mejorar la eficacia y minimizar la toxicidad. Este nuevo compuesto se presenta como un potencial sustituto de la dexametasona y otros corticoides, con menos efectos adversos y toxicidad, preservando el sistema inmunitario innato.

Las pruebas in vitro han demostrado que el AG5 es un inhibidor de la caspasa-1, enzima implicada en la maduración de mediadores del sistema inmunitario, y puede modular la respuesta inmunológica en procesos inflamatorios asociados a infecciones. Además, se ha comprobado su eficacia terapéutica en modelos animales de inflamación, incluso en ratones humanizados infectados con el virus SARS-CoV-2, donde inhibió la tormenta de citoquinas sin suprimir completamente la respuesta inmunológica.

Se espera que el AG5 sea beneficioso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas, como artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, inflamación pulmonar y enfermedad del hígado graso. También se ha propuesto su uso en la prevención y tratamiento de tormentas de citoquinas en la terapia con células T (CAR-T) para el cáncer. La investigación preclínica está casi completa, y se prevé solicitar ensayos clínicos de fase I y II en terapias para la enfermedad del hígado graso en 2024.