Resistencia a los tratamientos del cáncer

Actualmente se ha produ­cido un enorme desarro­llo en los tratamientos del cáncer, obteniéndose unas tasas de supervivencia inimagina­bles años atrás. Sin embargo, una de las razones por la que estos tra­tamientos continúan fallando es el desarrollo de resistencias a los me­dicamentos administrados por parte de las células cancerígenas.

Tras la administración de la qui­mioterapia, se pueden observar tu­mores quimiosensibles, en donde se obtienen respuestas superiores al 50%, con tasa de respuesta com­pleta del 15-20%, y tumores quimio-rresistentes, en donde menos de la mitad de los pacientes obtienen una respuesta, por lo que la superviven­cia del paciente no aumenta.

La resistencia a la quimioterapia se produce por diversas causas, como reducción de la concentración del fármaco en la célula, incremento del metabolismo intracelular o de la eliminación del fármaco, inhibición de las vías de señalización de la muerte celular programada (apopti-sis), activación de las vías de señali­zación de supervivencia celular, etc.

Esta resistencia a la quimiotera­pia puede ser innata o adquirida. La primera se observa desde el inicio, y no necesita un contacto previo de la célula con el fármaco para que se produzca una mutación que haga resistente a la célula; esta capaci­dad de resistencia se transmite a las células descendientes de aque­lla. La resistencia adquirida se ma­nifiesta, sin embargo, tras la expo­sición de las células cancerígenas al fármaco.

Una situación más grave es la aparición de resistencia a múltiples fármacos (multiple drug resistance, MDR), a pesar de que el mecanismo de acción de estos sea diferente. Un mecanismo muy estudiado de este fenómeno consiste en el incremento de la expresión de la P-glicoproteina (Pgp), la cual reduce la acumulación intracelular de los fármacos al au­mentar su excreción y limitar su ab­sorción. Otras proteínas asociadas a la resistencia múltiple son las de­nominadas Multidrug resistance-as-sociated protein (MRP1, MRP2, etc.), que se localizan en la mem­brana plasmática formando parte de los transportadores, así como en el retículo endoplasmático; por ello pueden actuar aumentando la excreción celular de los fármacos o secuestrándolos dentro de la célu­la en las vesículas citoplasmáticas. Otras proteínas que intervienen en el desarrollo de resistencia múltiples son la Lung resistance-related pro-tein (LRP), Breast cancer resistence protein (BRCP), etc.

Desde hace tiempo se ha tra­bajado sobre la hipótesis de que puede haber moléculas que sean capaces de inhibir a las proteínas involucradas, inhibiendo así el bom­beo de los fármacos al exterior de la célula cancerígena y revirtiendo entonces la resistencia.

Metformina previene el desarrollo de resistencia a tratamientos del cáncer

Una razón importante por la que fracasan muchos tratamientos del cáncer consiste en el desarrollo de resistencia a los múltiples medica­mentos. La resistencia a la quimio­terapia puede ser innata o adquiri­da. Cuando se presenta sin haber habido un contacto previo con los fármacos, se habla de resistencia intrínseca o innata, pero si se de­sarrolla una vez que ha habido ya un contacto, se dice que existe re­sistencia adquirida. El cáncer de mama, colon, pulmón o los hemato­lógicos son ejemplos habituales de resistencia adquirida, habiéndose observado en ellos una resistencia a múltiples fármacos (MDR, por sus siglas en inglés: multiple drug resis-tance) puesto que la resistencia a un fármaco se presenta habitualmente como resistencia a muchos otros.

Metformina (MET) es un fárma­co utilizado habitualmente en dia­betes tipo 2 que ha mostrado una actividad antiproliferativa in vitro frente a múltiples líneas de células cancerosas. Un metaanálisis había mostrado una reducción del 31% de incidencia de nuevos cánceres en pacientes diabéticos tratados con MET, que presentaban simultánea­mente cáncer. Otros metaanálisis más recientes confirmaron que los diabéticos que presentan cáncer y son tratados con MET mostraban una supervivencia mejorada. Para analizar este hecho, unos investi­gadores de la provincia de Saskat-chewan, en Canadá, han testado invitro la hipótesis de que MET podría revertir y prevenir el desarrollo de MDR, ofreciendo luz sobre la activi­dad antiproliferativa del fármaco.

El estudio se efectuó sobre di­versas cepas de células de cáncer de mama y leucemia, a las que se añadió MET; los resultados del modelo biológico in vitro de resis­tencia a fármacos mostraron que el fármaco tenía un efecto antipro-liferativo en las células estudiadas, incluidas las que eran resistentes a quimioterápicos como doxorrubi-cina; además, se previno o se re­tardó el desarrollo de resistencia a fármacos, reduciendo los niveles de las proteínas MDR1 y BCRP, y de­mostrando la efectividad de MET al resensibilizar las células cancerosas resistentes a múltiples fármacos al tratamiento original.

En definitiva, los autores conclu­yen que, in vitro, metformina puede prevenir el desarrollo de resistencia múltiple a fármacos, reduciendo la acumulación de las proteínas MDR1 y BCRP, y resensibilizar las células resistentes a la quimioterapia, lo cual puede presentar una relevan­cia importante en el tratamiento del cáncer.

Davies D, Lobanova L, Dawic-ki W, Groot G, Gordon J, Bowen M, et al. Metformin inhibits the development, and promotes the resensitization, of treatment re-sistant breast cancer. PLoS ONE. 2017;12(12):e0187 191