Tratamiento farmacológico de la obesidad

Es evidente que en el caso particular de la obesidad, la percepción que tiene el paciente y su entorno de la propia enfermedad puede verse fuertemente influida por criterios y consideraciones no médicas, basadas en valoraciones subjetivas, estéticas, etc., que pueden variar enormemente con el tiempo. Baste observar cuadros como “Las Tres Gracias” de Rubens para darse cuenta de la enorme variación en los patrones estéticos femeninos desde el siglo XVII hasta la actualidad. A fin de concretar unos criterios objetivos con los que determinar la existencia o no de obesidad se han establecido una serie de parámetros antropométricos, como el perímetro de cintura, el cociente cintura/cadera o el índice de masa corporal o IMC.

El IMC (cociente entre el peso en kg y el cuadrado de la altura en metros) (ver Tabla I) presenta la ventaja de que nos permite visualizar la relación existente entre el peso corporal, relativizado y objetivado como IMC, y la mortalidad global de la población. Se estable un típico perfil en J, con un valor de mortalidad mínimo correspondiente a un IMC entre los valores de 22-23. Valores inferiores incrementan la mortalidad por problemas asociados a malnutrición, carencias nutricionales, etc. Valores superiores incrementan progresivamente la mortalidad asociada al sobrepeso y la obesidad. Este incremento se debe al efecto directo del peso corporal excesivo sobre las funciones estructurales (artritis, artrosis, problemas articulares, etc.) y metabólicas (resistencia a la insulina, resistencia a la leptina, etc.) del organismo, que incrementa de forma marcada la prevalencia de numerosas patologías asociadas a la obesidad, como hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca y coronaria, accidentes vasculares, diabetes, artritis, osteoporosis, hiperlipemias, patología biliar y determinados tipos de cáncer. Existe un documento de consenso, emitido por las sociedades médicas implicadas en el tema, sobre obesidad y riesgo cardiovascular (Clínica e Investigación en Arteriosclerosis, 2003, 15:196-233), de gran interés para aquellos lectores que precisen más información sobre la obesidad y su trascendencia sanitaria.
Precisamente los niveles de intervención terapéutica para el control de la obesidad se establecen en función de los valores de IMC, considerando cuatro puntos de escalado terapéutico:
• IMC 25-30. El tratamiento consiste en dieta moderada y ejercicio si, a excepción del sobrepeso, no existe ninguna otra patología asociada.
• IMC 27-30. En presencia de otros factores de riesgo asociados (dislipemia, hipertensión, resistencia a la insulina), puede considerarse el tratamiento farmacológico.
• IMC 30-35. El tratamiento consiste en dieta de bajo contenido calórico y ejercicio intenso, con la posibilidad de considerar el tratamiento farmacológico. Si existen factores de riesgo asociados, deberá instaurarse tratamiento farmacológico.
• IMC 35-40. El tratamiento consiste en dieta de muy bajo contenido calórico, ejercicio intenso y tratamiento farmacológico. Cuando se supera el valor de 40, se ha de considerar la intervención quirúrgica.
En cualquier caso, se ha de indicar que el cálculo del IMC, aunque fácil y accesible (sólo se necesita cinta métrica y una báscula), puede inducir a errores. Personas deportistas con una alta masa muscular pueden dar valores “patológicos” de IMC, con muy poca proporción de tejido adiposo, mientras que personas sedentarias pueden presentar valores “normales” de IMC con una proporción excesiva de grasa corporal. Hoy en día existen dispositivos que permiten calcular el peso y el porcentaje de materia grasa corporal, evi-tando estos errores.

La obesidad, en todas sus manifestaciones, no deja de ser siempre la resultante de un desequilibrio en una ecuación muy sencilla, aquella que indica que para mantener un peso estable y adecuado, se ha de mantener en el tiempo un correcto equilibrio entre la cantidad de energía incorporada a nuestro organismo y la cantidad de energía consumida en el mantenimiento de nuestras constantes vitales y de la actividad diaria. Un desequilibrio, por pequeño que sea, a favor de un ma-yor ingreso de energía frente al gasto, conducirá al organismo a almacenar el exceso de energía en forma de grasa (tejido adiposo) y, por tanto, al incremento de peso, lo que conocemos como una situación de balance energético positivo.
Evidentemente, en el establecimiento de dicho desequilibrio, ejercen un papel nuestros hábitos, tanto en lo referente al tipo de alimentación que realizamos (cantidad y calidad), como al nivel de actividad física que desarrollamos en el día a día. Sobreimpuesto a este factor ambiental y en interacción directa con él, se encuentra nuestro bagaje genético, que hará que aprovechemos (o desaprovechemos) con mayor o menor eficacia la energía incorporada en nuestro organismo. La obesidad es una enfermedad de origen poligénico. Los factores genéticos determinan entre un 50-80% del riesgo de un individuo a padecer obesidad. A lo largo de la evolución de la especie, realizada mayoritariamente en un medio predispuesto a las hambrunas periódicas, la selección ha actuado preservando los denominados, de forma genérica, genes frugales, que facilitan el máximo almacenamiento de grasa a partir del alimento ingerido. De esta forma, los individuos con este tipo de dotación genética sobrevivirían más fácilmente, gracias a sus reservas energéticas, los períodos de hambruna. En la sociedad actual, anclada en el sedentarismo y bañada en una sobreabundancia alimentaria, esta dotación genética facilita enormemente la aparición de la obesidad.
Dicha carga genética complica, pero no imposibilita, el control de la obesidad. Dos ejemplos que ilustran la complejidad de interacción entre fenotipo y genotipo:
• En la progenie de padres obesos, el riesgo de obesidad se multiplica por cuatro si uno de los progenitores es obeso, y por 8 si ambos lo son. ¿Es, pues, inevitable convertirse en obeso si nuestros padres lo son? La respuesta es que, en la mayoría de los casos, no. Estudios contrastados indican que aquellos programas de prevención de la obesidad que se dirigen no al individuo (el niño obeso, por ejemplo), sino a la unidad familiar en su conjunto, reconduciendo hábitos dietéticos y de actividad física no saludables, son mucho más eficaces en el control a largo plazo de la obesidad y en la prevención de la misma en la población infantil. No olvidemos que hoy en día la obesidad está considerada por la OMS como una epidemia, con tasas de prevalencia en la población adulta española del 16% en el año 2009, y superiores al 30% en la población infantil y juvenil. El antiguo adagio de “más vale prevenir que curar” es aún mucho más evidente en el caso de la obesidad.
• Los individuos obesos que consiguen reducir su peso corporal a valores adecuados y pretenden mantenerse en dichos valores a lo largo del tiempo, han de ingerir dietas con un aporte calórico diario inferior al correspondiente a un individuo de IMC similar que nunca ha sido obeso. Esta carga de “genes frugales”, que con “poca energía” pueden acumular “mucha materia grasa”, contribuye a la dificultad de mantener la pérdida de peso con la dieta en las personas que tienen tendencia a la obesidad.
De lo dicho hasta el momento queda claro que el pilar del tratamiento y prevención de la obesidad no es la farmacología, sino la intervención y modificación de hábitos dietéticos y de actividad física no saludables e inadecuados para un correcto mantenimiento del peso corporal. La utilización de fármacos será siempre un coadyuvante, no un sustituto de dichas medidas. Por ello, antes de abordar la farmacoterapia de la obesidad, haremos algunas consideraciones generales sobre dieta y ejercicio físico.

• Dieta. Uno de los factores determinantes en el control del equilibrio energético es el de ajustar, mediante una dieta adecuada, el aporte calórico a las necesidades del individuo, reduciendo las calorías ingeridas, pero manteniendo una proporción adecuada de macronutrientes y un aporte de micronutrientes que asegure su salud. Se ha de recordar que ingestas inferiores a 1.200 Kcal diarias normalmente precisan de un aporte suplementario de vitaminas y minerales. Con respecto a este tema, el autor refiere al artículo “Nutrientes para el control de peso”, aparecido en el número 524 (mayo de 2013) de esta revista. En cualquier caso, es importante recalcar que el factor determinante del éxito o no de la intervención dietética para reducir peso es la restricción calórica. Si cambiamos nuestros hábitos dietéticos de forma que reducimos la ingesta de alimentos animales e incrementamos la ingesta de frutas, legumbres, verduras, aceites vegetales, etc. de tal manera que igualamos el consumo calórico previo, haremos probablemente una dieta mucho más sana desde el punto de vista, por ejemplo, cardiovascular, pero no reduciremos el peso. Una vez que tengamos la cantidad diaria de calorías correcta, todo aquello que potencie el cumplimiento, la capacidad hedónica de la dieta, la cotidianidad, etc., facilitará el mantenimiento a largo plazo del programa dietético, factor imprescindible para conseguir una reducción y estabilización del peso corporal en el tiempo.
• Actividad/Ejercicio Físico. No necesitamos ser atletas de triatlón para reducir peso y, si lo intentamos sin ningún control médico adecuado, probablemente lo único que consigamos será una o varias lesiones músculo-esqueléticas importantes. Cualquier nivel de actividad física, por pequeño que sea, continuado en el tiempo y realizado de forma adecuada a nuestras posibilidades físicas, mejora el estado de salud en general, ayuda a reducir peso y, lo que es más importante, ayuda a mantener el peso corporal dentro de los valores deseados a lo largo del tiempo. Dicho esto, sólo conseguiremos reducir peso de forma efectiva si incorporamos un programa de actividad física que, en conjunción con el programa dietético, comporte finalmente, una reducción sustantiva en las kilocalorías diarias que finalmente se depositan en nuestro organismo (un balance energético negativo).
        

Tratamiento farmacológico
El tratamiento será crónico (teóricamente de por vida), lo que impone un nivel muy alto, no sólo respecto a la eficacia terapéutica, sino a la seguridad. Este problema, el de la seguridad a largo plazo, es el principal escollo con el que nos encontramos en la farmacoterapia de la obesidad y el que ha hecho que, a lo largo de los últimos años, las autoridades sanitarias hayan prohibido el uso de la mayoría (por no decir todos) de los fármacos existentes para el tratamiento de la obesidad.
Con este tipo de fármacos existe la creencia de que aparece tolerancia al efecto reductor del peso corporal. Esto no es totalmente cierto, lo que sí es evidente es que el peso inicial se recupera cuando cesa la medicación. El problema médico radica en decidir qué situación comporta un mayor riesgo sanitario para el paciente: la obesidad no controlada, o la administración crónica del fármaco y el equilibrio entre sus posibles efectos adversos y el beneficio obtenido.

Fármacos que actúan en el sistem nervioso central
a. Estimulantes de la neurotransmisión catecolaminérgica. La anfetamina y sus derivados se encuentran entre los más potentes anorexígenos, pero no se utilizan debido a su intensa actividad adictogénica. Por motivos similares, desde el 21 de marzo de 2000, la Agencia Española del Medicamento ha retirado del mercado todas aquellas especialidades que contienen anfepramona, clo-benzorex, fenbutrazato, fendimetrazina, fenmetrazina, fenproporex, fentermina, mazindol, mefenorex, norpseudoefedrina y propilhexedrina.
b. Estimulantes de la neurotransmisión serotoninérgica. El incremento de la transmisión serotoninérgica a nivel central reduce enormemente la sensación de hambre. Se presentan dos grupos de fármacos con este tipo de actividad:

• Fenfluramina racémico y su isómero activo, dexfenfluramina. Actúan de forma similar a los derivados anfetamínicos, pero sobre la transmisión serotonínica. Aunque los efectos secundarios son moderados, ambos fármacos han sido retirados del mercado debido a la asociación demostrada entre su utilización y la aparición de valvulopatías mitrales y aórticas.
• Fluoxetina y otros inhibidores selectivos de la recaptación neuronal de serotonina. Además de su reconocido efecto antidepresivo, producen una intensa reducción del apetito, pero su efecto suele desaparecer a los pocos meses del tratamiento. En nuestro país no se encuentra apro-bada la utilización de estos fármacos como anorexígenos.

c. Estimulantes de la neurotransmisión catecolaminérgica y serotoninérgica. En este grupo se encuentra la sibutramina, que se comporta como un potente inhibidor de la recaptación neuronal de noradrenalina y, en menor proporción, de serotonina, favoreciendo la activación de receptores adrenérgicos y serotoninérgicos a nivel central. Su capacidad adictogénica es mínima, por no decir nula, presenta un efecto anorexígeno, aumenta la sensación de saciedad, y parece también actuar incrementando el metabolismo basal por activación de receptores β3-adrenérgicos adipocitarios. En el año 2010, la AEMPS suspendió su comercialización al determinar que los riesgos cardiovasculares que comportaba su utilización a largo plazo (infarto, ictus, etc.) superaban los posibles beneficios asociados a la modesta reducción de peso obtenida con su utilización.

Fármacos que actúan en el tracto digestivo
• Orlistat o tetrahidrolipstatina. Es un inhibidor irreversible de las lipasas gastrointestinales (gástrica y pancreática). La inhibición de estos enzimas, sobre todo de la lipasa pancreática, puede llegar a reducir en más de un 30% la absorción de grasa en el tracto digestivo. El orlistat presenta una absorción prácticamente nula y no posee efecto anorexígeno. Se administra durante las comidas. Está disponible en Europa en forma de cápsulas de 120 mg, con el nombre comercial de Xeni-cal®, bajo prescripción médica, y también en forma de cápsulas de 27 y de 60 mg, con el nombre comercial de Alli® para su dispensación sin receta médica, bajo la supervisión del farmacéutico, y con la indicación de pérdida de peso en combinación con una dieta baja en grasas y reducida en calorías.
En los estudios clínicos realizados a la dosis de 120 mg, su utilización contribuye también a la reducción de la glucemia e hiperinsulinemia en pacientes diabéticos tipo 2 y de la hipercolestero-lemia en pacientes con dislipemias. En tratamiento crónico (superior a 9 meses), ensayos clínicos controlados indican una reducción significativa de un 3,4 % del peso, respecto al placebo. Los efectos adversos más comunes consisten en la aparición de dolor abdominal, flatulencia y esteatorrea, que pueden reducirse aconsejando al paciente una reducción de la grasa dietética. En tratamiento crónico, puede producirse un síndrome de malabsorción, con déficit de vitaminas liposolubles. Está contraindicada su administración en pacientes con colestasis o síndrome de malabsorción, y se ha de utilizar con precaución en pacientes con nefrolitiasis por oxalato cálcico o por hiperoxaluria. No está aconsejada su utilización durante el embarazo y la lactancia. Aunque inicialmente determinados estudios parecieron asociar la utilización de orlistat con una mayor incidencia de cáncer de mama, dicha posibilidad está actualmente totalmente descartada.
• Agentes saciantes. Existen en el mercado numerosos preparados comerciales que contienen fibra soluble (goma guar, pectina, betaglucanos, derivados de algas, mucílagos, etc.) o fibra insoluble (celulosa y hemicelulosa). Estos compuestos no se absorben por vía digestiva, reteniendo agua en la luz del tubo digestivo, por lo que provocan una sensación de plenitud y saciedad. Suelen administrarse antes de cada comida, con una gran cantidad de agua. Su eficacia en la pérdida de peso no está clínicamente comprobada, aunque sí son útiles en combatir el estreñimiento crónico que padecen muchos pacientes obesos. Presentan muy pocos efectos adversos, siendo los más frecuentes la aparición de flatulencia, distensión abdominal y náuseas.

Fármacos que actúan a nivel muscular
Con el fin de estimular la termogénesis muscular se utilizan dos tipos de compuestos:
• Hormonas tiroideas. Igualmente, la estimulación simpática producida por estas hormonas estimula la lipolisis en el tejido adiposo. Debido al riesgo cardiovascular que implica su utilización, su uso sólo está indicado en el tratamiento de la obesidad asociada a hipotiroidismo.
• Preparados que contienen extractos de Camelia sinensis L. Estos extractos, que contienen un 25% de catecoles y un 10% de cafeína, parecen estimular la termogénesis y la eliminación de líquidos, por lo que pueden utilizarse por vía oral como coadyuvantes de las dietas adelgazantes. Como efectos adversos, se han descrito la aparición de nerviosismo, ansiedad, insomnio, palpitacio-nes y trastornos gastrointestinales. No se aconseja su utilización en mujeres embarazadas.
Por último, indicar que el uso incontrolado de fórmulas milagrosas con ansiolíticos, laxantes, diuréticos y otras mezclas explosivas está absolutamente desaconsejado y comporta un grave riesgo para la salud. •

Dr. Juan Carlos Laguna
Catedrático de Farmacología
Universidad de Barcelona