Tanto el reflujo gastroesofágico en sí mismo, como las úlceras gastroduodenales –secundarias o no a infección por Helicobacter pylori-, o las causadas por antiinflamatorios no esteroidales (AINE), constituyen una fuente importante de padecimientos para la población y de costes para los servicios de salud. Los transtornos son generados por: a) Una secreción excesiva de ácido y/o b) Un decremento de la protección mucosa.
Los objetivos del tratamiento farmacológico consisten en: a) Aliviar los síntomas y proteger la mucosa, b) Coadyuvar a que sane la eventual úlcera de la mucosa afectada (esófago, estómago o duodeno) y c) Prevenir la recurrencia.
Los avances de las últimas décadas han permitido disponer de un impresionante arsenal de fármacos potentes y seguros que actúan sobre los mecanismos fisiológicos implicados y modulan las alteraciones patológicas. Entre estos avances destacan el descubrimiento:
- del receptor H2 de la histamina y el subsiguiente desarrollo de fármacos antagonistas del mismo (ARH2),
- de la H+,K+– ATPasa, denominada también bomba secretora de protones y el subsiguiente desarrollo de fármacos inhibidores de esta secreción (IBP),
- del Helicobacter pylori y el establecimiento de pautas eficaces para erradicarlo.
En esta revisión, vamos a examinar la enfermedad por reflujo gástrico y su tratamiento, sin que ello nos haga olvidar que tratamientos similares son también adecuados para otros síntomas y patologías como gastritis, úlceras gástricas y duodenales, etc.
Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE)
Es un transtorno común que se asocia con síntomas molestos derivados del reflujo del contenido estomacal al esófago. El ácido puede generar molestias esofágicas y, también, extraesofágicas, como laringíticas, tos y asma e, incluso, erosiones dentales. Los síntomas clásicos de los que suelen quejarse los pacientes son pirosis (sensación agria) y regurgitación ácida. La frecuencia e intensidad de la pirosis, sin embargo, no predice el grado de lesión esofágica. Otros síntomas como dolor precordial, tos, disfagia y odinofagia tienen un valor diagnóstico incierto. Con el tiempo pueden presentarse complicaciones como estenosis, esófago de Barrett y, a largo plazo, adenocarcinoma.
La acidez por sí sola no altera los tejidos ni produce síntomas, pero combinada con enzimas proteolíticos como pepsina y tripsina altera las estructuras epiteliales. Las secreciones pancreáticas y la bilis llevadas por el reflujo duodenal alteran la integridad de la mucosa esofágica mediante un efecto detergente en las membranas celulares. Además, datos in vitro evidencian que los ácidos biliares en combinación con un pH bajo inducen estrés oxidativo en el esófago de Barret y contribuyen al desarrollo de adenocarcinoma esofágico.
Entre los factores mecánicos que contribuyen al reflujo del contenido gástrico se incluye un tiempo prolongado de tránsito esofágico, así como una menor longitud y una menor presión en reposo del esfínter esofágico inferior. La exposición al ácido ocurre durante relajaciones transitorias de la parte inferior del esófago, las cuales son el resultado de un reflejo vagal desencadenado por activación de los receptores de estiramiento del estómago. La acetilcolina liberada por las neuronas postganglionares del sistema nervioso entérico estimula la secreción de ácido mediante la unión a receptores colinérgicos M3 de las células parietales. La importancia de la acetilcolina en las enfermedades ulceropépticas la ha convertido en la diana de los fármacos anticolinérgicos, en consecuencia. Las dosis de éstos requeridas para inhibir la secreción ácida, sin embargo, producen efectos secundarios típicamente anticolinèrgicos, como sequedad de boca, visión borrosa y retención urinaria, razón por la cual actualmente no se utilizan para ese fin al tener alternativas farmacológicas con un perfil más favorable.
Enfoques terapéuticos en el tratamiento de la ERGE
El tratamiento de los pacientes con ERGE consiste en controlar los síntomas de pirosis, de regurgitación ácida o de ambas. Si no se trata, la ERGE puede generar lesiones en la mucosa esofágica, comúnmente esofagitis erosiva, en un 30-50 % de los pacientes. En los que la esofagitis no aparece, se dice que padecen una enfermedad por reflujo gastroesofágico no erosiva (ERGNE). En cualquier caso, más de un 80% de los pacientes requieren fármacos supresores de la secreción de ácido para controlar los síntomas.
La opinión de consenso sugiere que el tratamiento inicial de la ERGE requiere un enfoque basado en los síntomas más que uno basado en la patogenia, y que la valoración de la eficacia se basa en la curación y mantenimiento de la curación de las lesiones graves y en el alivio de los síntomas. La mayoría de las personas con sospecha de ERGE se tratan al principio de modo empírico. Si los síntomas persisten o se preducen signos de alarma, el paciente deber recibir evaluación y tratamientos adicionales.
Muchos pacientes se benefician de un enfoque por pasos que comienza con modificaciones del modo de vida y con la reducción o supresión del consumo de alimentos que puedan producir síntomas.
Antiácidos
Los antiácidos, o neutralizantes de la acidez, se ha demostrado que son más eficaces que el placebo en el alivio de los síntomas inducidos por alimentos que promueven la pirosis. No se ha demostrado, sin embargo, que sean eficaces en el alivio de la esofagitis. En la actualidad, se emplean en el tratamiento de la pirosis leve en pacientes con ERGE no complicada que presente síntomas ocasionales.
El principal efecto de los neutralizantes consiste en la neutralización parcial del HCl gástrico y la inhibición del enzima proteolítico pepsina. No es necesario que el contenido gástrico se torne alcalino o neutro para aliviar los síntomas: Dado que la escala de pH es logarítmica, una reducción del 99% del ácido estomacal implica un aumento del pH desde 1,3 a 3,5, nivel al que ya se produce el alivio sintomático.
El bicarbonato sódico ha sido de amplio uso pero es preferible el empleo de compuestos menos solubles, bien solos o asociados, con el objetivo de disminuir el riesgo de que dosis demasiado elevadas provoquen alcalosis metabólica o que dosis repetidas generen una carga de sodio peligrosa en pacientes con disfunción cardíaca sistólica o insuficiencia renal. Por ejemplo, el carbonato cálcico reacciona con el HCl dando lugar a cloruro cálcico (más soluble), que se reconvierte en carbonato en las condiciones alcalinas del intestino, se precipita y se elimina por las heces, con lo que presenta una absorción reducida. Pese a ello, altas dosis de antiácidos a base de calcio pueden causar hipercalcemia, insuficiencia renal y alcalosis metabólica.
Otros compuestos de uso común son el hidróxido de aluminio y el hidróxido de magnesio. Mientras que los compuestos de calcio y aluminio pueden causar estreñimiento, los de magnesio generan diarrea, por lo que es común asociarlos. La asociación permite reducir, asimismo, la carga de un ion concreto a la que estará expuesto el individuo, y disminuir el riesgo de hipermagnesemia en pacientes con insuficiencia renal o de osteomalacia y encefalopatía por aluminio.
Antagonistas del receptor H2 de la histamina (ARH2)
El receptor H2 pertenece a la familia de los receptores acoplados a proteínas G que activan la adenilato ciclasa, lo cual aumenta la producción de AMPc y estimula la producción de ácido clorhídrico. Es receptor en activo de manera constitutiva y los ARH2 son análogos estructurales de la histamina que actúan como agonistas inversos de ésta, de modo que reducen la activación del receptor y, subsiguientemente, la producción de HCl. Los ARH2 no suprimen por completo la secreción de ácido, dado que sólo reducen parcialmente la secreción inducida por gastrina, que es el mediador que se libera por los estímulos gustativos y de distensión estomacal. La histamina, por el contrario, media la liberación basal de HCl durante los períodos en que no se ingieren alimentos, lo cual es relevante en los ayunos nocturnos y constituye el fundamento para que se administren los ARH2 a la hora de dormir.
Los ARH2 son superiores al placebo, aunque inferiores a los IBP en el tratamiento de la ERGE, y presentan taquifilaxia en tratamientos prolongados a dosis altas. También producen efecto rebote, relacionado con el aumento del número de receptores, al suspender el tratamiento. Todo ello, junto con una rapidez en el inicio de la acción mayor que en los IBP, hace que los ARH2 sean más adecuados para un uso a demanda sintomático. Existen, no obstante, datos convincentes de que el uso a demanda alivia la pirosis pero no es eficaz para controlar la esofagitis erosiva.
ARH2 de amplio uso son: cimetidina, ranitidina, famotidina y nizatidina. Son bien absorbidos por vía oral, incluso en presencia de alimentos, y se eliminan principalmente por vía renal. La cimetidina puede presentar interacciones medicamentosas ya que inhibe isoenzimas del citocromo P-450, en particular CYP3A4 y 2D6, razón por la cual se prefiere actualmente emplear los otros. Aunque se han descrito reacciones idiosincráticas (mielosupresión, trombocitopenia, anemia y neutropenia), el índice terapéutico de estos productos es alto. Suelen administrarse una vez al día antes de dormir o en dos dosis antes de los alimentos.
Inhibidores de la H+,K+– ATPasa o bomba secretora de protones (IBP)
Los IBP ejercen una inhibición prolongada de la secreción de ácido en las células parietales debido a que se unen covalentemente a la H+,K+-ATPasa. La supresión ácida tras una sola dosis es limitada debido a que los IBP tienen una semivida biológica corta y sólo son eficaces en las células secretoras activas. Ello explica que el efecto aumente con la administración repetida y si se administra con los alimentos, debido a que se facilita el reclutamiento de más bombas activas. Estas mismas razones son las que desaconsejan el uso ocasional “a demanda” de este grupo de fármacos, dado que no produce respuestas clínicas consistentes.
En general, todos los IBP (omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, rabeprazol, etc.) tienen eficacia similar y un excelente nivel de seguridad.
Todos los IBP sufren algún grado de metabolismo hepático por la vía del CYP2C19. Existe metabolismo diferencial de base farmacogenética en algunos IBP. Un 2-6% de las poblaciones blancas y 15-20% de las asiáticas son metabolizadores deficientes. Las diferencias son máximas para omeprazol/esomeprazol, seguidas de pantoprazol y lansoprazol. La administración suele ser de una dosis por la mañana. Cuando hay fallo en el tratamiento del reflujo, el procedimiento estándar consiste en doblar la dosis debido a que el fallo se relaciona habitualmente con el cumplimiento por parte del paciente y a que la supresión del ácido depende de la dosis. En estas personas, se suele obtener un mejor control de la acidez con una pauta de dosificación de dos veces al día en lugar de una.
Otras alternativas terapéuticas
Se basan en el empleo de fármacos protectores de la mucosa, como el sucralfato, las sales de bismuto o análogos de la prostaglandina E2 como el misoprostol. Son de empleo más limitado que los ARH2 y IBP, bien a causa de la menor eficacia o de los efectos secundarios. •
Prof. Dr. Víctor Rimbau
Unidad de Farmacología y Farmacognosia
Facultad de Farmacia. Universidad de Barcelona
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