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José Ramón García Soláns, farmacéutico. Grupo de trabajo de diabetes de Sefac. Miembro de la redGDPS. Sin conflicto de intereses

El autor analiza en este artículo las opciones actuales en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Se centra especialmente en el impacto que están teniendo los medicamentos que contienen dulaglutida y semaglutida (el famoso fármaco que escasea en las farmacias debido a sus efectos adelgazantes popularizados por los famosos), y en cómo están revolucionando la visión de esta enfermedad, ya que los pacientes pueden prescindir tanto de la insulina como de otros fármacos hipoglucemiantes.

La homeostasis de nuestro organismo tiene unos requerimientos mínimos para funcionar: hay unos rangos de presión y temperatura fuera de los cuales se para y hay unos requerimientos de consumibles sin los que el rendimiento empieza a decaer, pudiendo llegar al colapso del mismo si la falta es extrema. Concretando algunos ejemplos: nuestro cerebro necesita 140 gramos diarios de glucosa para el mantenimiento de su actividad completa; entre la demanda de la vesícula biliar y la regeneración de las cubiertas celulares, se hacen necesarios dos gramos de colesterol diarios, que, si no provienen de la dieta, serán producidos por el hígado; y, grosso modo, se necesita casi una unidad de insulina por kilogramo de persona y día. Es una cifra difícilmente calculable, pero podemos aceptar ese casi.

Por otro lado, se calcula entre 40 y 50 las unidades de insulina que un páncreas sano es capaz de fabricar y liberar al día, aunque siempre hay unas cuantas almacenadas en reserva que se pueden liberar bajo demandas puntuales. Cuando esas demandas se vuelven constantes, el páncreas se ve obligado a producir mayor cantidad, acercándose a su agotamiento, ya que se presume que la cantidad total de insulina a fabricar es limitada. En condiciones de normopeso ese volumen supera la esperanza de vida y no hay problema. Pero, ¿y en otras condiciones? Vamos a ver las más desfavorables:

  • Los islotes de Langer Hans, productores de insulina, sufren un ataque autoinmune y son destruidos. La capacidad de síntesis desaparece. Para la supervivencia habrá que hacer aportes periódicos de insulina de forma exógena. Diabetes tipo 1. No importa el normopeso u obesidad del paciente.
  • Si nuestra dieta y hábitos de vida hacen que engordemos van a ocurrir dos cosas con respecto al páncreas:
    • Si hace falta cerca de 1UI/kg/día de insulina y superamos ampliamente los 50 kg de peso corporal, el páncreas se va a ver obligado a incrementar su producción proporcionalmente al exceso de peso. Primer estresor.
    • Cuando ese exceso de peso se cronifica, el tejido adiposo se ve forzado a acrecentar el tamaño y número de los adipocitos. Pero tanto el tamaño como el número son difícilmente incrementables superados unos límites. Y el tejido adiposo empieza a enviar señales químicas mediante adipocinas hacia el páncreas y el cerebro para que cese lo que empieza a entender como una agresión. Esas señales al principio están involucradas en la regulación del apetito y el metabolismo de la glucosa (leptina y adiponectina). Después, si no cesa el estrés, se convierten en más serias, llegando a secretar resistina, visfatina, interleucina-6 y factor de necrosis tumoral (TNF), entre otros. De un aviso amistoso hemos pasado a un conflicto entre órganos. Se produce resistencia a la insulina. El páncreas, ante la acumulación de glucosa en sangre, hace lo único que sabe: secretar más insulina. Segundo estresor.
    • Estado de situación: tenemos al paciente obeso con hiperinsulinemia para evitar que llegue a hiperglucemia. ¿Cuánto tiempo puede permanecer así? Depende del estado inicial de su páncreas, pero desde luego, no siempre. Antes o después el páncreas no va a poder sintetizar toda la insulina que se le demanda para cubrir las necesidades, superar la resistencia insulínica y evitar el acúmulo de glucosa en sangre. Se alcanzará la hiperglucemia. Al principio asintomática, después ya no: empezará a afectar órganos como el riñón, vista, trasmisión nerviosa, disfunción eréctil, problemas de coagulación, pie diabético… Diabetes tipo 2 (DM2).

¿Cuánto tiempo tarda en alcanzarse el estado diabético? Años, que variarán en función del estado inicial del páncreas y la obesidad del paciente. ¿Es prevenible? Sí. ¿Es curable? Yo, hasta ahora, decía que no, pero puede haber remisión de la diabetes tipo 2.

Primera forma de cura: adelgazar

La primera forma de curar a los pacientes con DM2 es la cirugía bariátrica. De entre ellas la que más se emplea, por demostrar mayor efectividad, es el bypass gástrico (al módico precio de 12.000 euros, por lo menos. Y no financiada).

Pero, un momento, me diréis, ¿no será mejor empezar por dieta y ejercicio? Y yo contesto que si con eso bastase el paciente no habría llegado a ese punto. Nadie se mantiene durante años obeso si sabe comer y no es sedentario.

La unidad internacional de insulina (UI) es un anacronismo. Una UI de insulina era la cantidad de insulina necesaria para reducir el azúcar en sangre en ayunas de un conejo de 2 kg desde 120 hasta 45 mg/dL. Con la tecnología avanzada de hoy en día, se ha visto que corresponde a la 22ª parte de un mg del producto cristalino puro adoptado como norma. O sea: 45,4545 (periodo) microgramos

Volvamos a la cirugía bariátrica: el cirujano hace cambios en el estómago y el intestino delgado para modificar la forma en que manejan los alimentos que se consumen. El estómago se reduce de un litro a 100-120 ml y se divide en una sección superior más pequeña y una sección inferior más grande. La sección superior se convierte en una bolsa pequeña que puede contener solo alrededor de unos 30 gramos de comida. Luego, se conecta directamente al intestino delgado, lo que permite que los alimentos pasen directamente hasta aquí desde el estómago reducido.

En la dieta post bypass gástrico se recomienda ingerir comidas pequeñas y frecuentes, de tres a cinco porciones pequeñas al día, y cada una debe tener un volumen de un tercio a media taza de alimento. Esta dieta sigue un enfoque por etapas para ayudar a volver a comer alimentos sólidos gradualmente. La celeridad con la que se pasa de una fase a la siguiente depende de la rapidez con la que el cuerpo se recupera y se adapta al cambio en los patrones de alimentación. Además, es importante beber suficiente líquido, los famosos dos litros de agua al día, y seguir una dieta saludable para mantener los objetivos de pérdida de peso y evitar problemas de evacuación gástrica rápida.

Después de un bypass gástrico, el pH gástrico se ve drásticamente elevado, pero no así la respuesta incretina, por lo que se produce malabsorción de varias sustancias y hace necesario suplementar varios nutrientes para prevenir deficiencias nutricionales. Entre estos se encuentran las vitamina B1 (tiamina) y B12 (cobalamina), ácido fólico, vitamina D, calcio, zinc, hierro y otros micronutrientes. La deficiencia de vitamina D es común después de la cirugía bariátrica y puede provocar problemas óseos, por lo que es importante incluirla. Además, la suplementación de proteínas también puede ser necesaria para asegurar que exista una ingesta adecuada.

Es posible que la cirugía bariátrica también afecte a la absorción de algunos fármacos. La elevación significativa del pH gástrico puede aumentar la velocidad de absorción de bases débiles como el ketoconazol y la digoxina, pero disminuir la velocidad de absorción de ácidos débiles como las sales de hierro y la tetraciclina. Esto se debe a que el bypass gástrico altera el entorno en el que se absorben los fármacos y puede afectar su biodisponibilidad. Es importante tener en cuenta estos cambios al tomar medicamentos después de la operación y es posible que sea necesario ajustar las dosis o cambiar a otros fármacos para lograr el efecto deseado.

La respuesta incretina es una respuesta fisiológica del cuerpo a la ingesta de alimentos en la que las hormonas incretinas intestinales, como el GLP-1 (péptido similar al glucagón tipo 1) y el GIP (péptido insulinotrópico dependiente de glucosa), estimulan la secreción de insulina y disminuyen la secreción de glucagón, ralentizan el vaciamiento gástrico y el tránsito intestinal, incrementan la liberación de leptina y otros mediadores del apetito y metabolismo, además de influir también en los sistemas cardiaco y renal, entre otros. Es una respuesta pleiotrópica que incluye multitud de efectos

Estos pacientes, con el tiempo, volverán a comer de modo normal, en pequeñas cantidades, de todo y sólido. Pero hay que recordarles la necesidad de aportar lo que su cuerpo deja de recibir de la alimentación.

¿Y eso es todo? No, he dicho “la primera forma”. Veamos la segunda, siendo siempre posible un esfuerzo heroico del paciente por adelgazar con dieta y ejercicio. No lo descartemos del todo.

Segunda forma: uso de análogos de incretinas

Están presentes en las neveras de nuestras farmacias desde 2008, y empezaron por las “natidas”: exenatida y lixisenatida. Abrieron un camino desde el veneno del monstruo de Gila, un lagarto del desierto de Arizona (Heloderma suspectum), hasta el primer análogo del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) con actividad incretínica.

Hoy en día están bastante en desuso al haber sido desplazadas por la potencia y efectividad de las “glutidas”: albiglutida, liraglutida, dulaglutida y semaglutida, alguna de las cuales ya ha causado baja en el vademécum. Todas son análogos de GLP1 (a veces los encontraremos descritos como “agonistas del receptor de GLP1”. Es lo mismo, ya que, por ser análogos del péptido, son agonistas del receptor).

Al ser proteínas, la tendencia de nuestro organismo es a digerirlas si se administran por vía oral, por lo que hay que recurrir a la vía parenteral. Siempre deben ser conservadas en frío (5 ± 3 grados centígrados).

Retirada la albiglutida y superada la liraglutida, nos vamos a centrar en dulaglutida y semaglutida, vencedoras en la actual competición por el paciente con DM2. Por ahora.

Y después de ver semejante infografía, me pregunto: ¿cómo no he empezado a usarlo? Incrementa la memoria, regenera neuronas, aumenta el ritmo y la fuerza de contracción cardiaca, reduce el daño cardiaco tras isquemia/ictus, regenera células β de nuestro atacado páncreas y a la vez reduce la muerte de más células pancreáticas, incrementa la metabolización de insulina a nivel de tejido graso, músculo esquelético y cardiaco, incrementa la natriuresis, relaja los vasos… Y, por si fuera poco, ¡adelgaza! ¡Póngame cuarto y mitad de GLP1 y no lo corte muy fino que no es para el niño!

Y es que al adelgazar se multiplica la cuantía de muchos de los efectos antes citados: sólo por pesar menos la presión arterial disminuye, así como el gasto cardiaco, el estrés sobre el páncreas se ve disminuido… La retroalimentación positiva que se da hace que parezca la verdadera fuente de la eterna juventud y no la que buscaba Ponce de León. ¡Me lo llevo puesto, no hace falta que lo envuelva!

Menos euforia. Centrémonos en los efectos sobre DM2.

Al adelgazar, la demanda de insulina basal, la dictada por la necesidad de 1 UI por kg y día, disminuye. El primer estresor del páncreas se relaja. Bien. Además, los aGLP facilitan la expresión de nuevas células β productoras de insulina. Bien otra vez. Vamos a encontrar ayuda para la síntesis, que a su vez va a estar estimulada por el incremento de síntesis de insulina que inducen los aGLP. De modo concurrente al adelgazar, al ir reduciéndose el porcentaje de masa grasa corporal, van a desaparecer las señales de defensa del tejido adiposo y volvemos a la leptina, gran regulador del apetito. Va a desaparecer la resistencia insulínica. ¿Del todo? No está claro, pero desde luego, bastante. Va a cesar la agresión al páncreas. Si no había perdido mucha capacidad de síntesis de insulina, podrá aportar la que el “nuevo paciente” necesite.

Al final, la diabetes es una enfermedad renocardiológica que cursa con altos niveles de glucosa en sangre, sea cual sea su origen. Si con unos fármacos conseguimos revertir la situación de los pacientes, ¿por qué no emplearlos? Si lo unimos a los avances conseguidos por los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) que han demostrado mejoras cardiacas y renales no vistas en décadas, estaremos produciendo un cambio de paradigma: la cura de la diabetes tipo 2

Resultado: el paciente DM2 que ya estaba usando insulina de modo intensivo podrá prescindir el aporte exógeno de la misma, así como de otros fármacos hipoglucemiantes. Y para muchos, eso es curarse la diabetes tipo 2.

Y, ¿todo eso sin efectos secundarios? No. Como todo medicamento, los tiene. Estimular el centro de la saciedad, como si el estómago estuviese lleno, produce una sensación de empacho. Si la ingesta prosigue, la defensa del organismo es la náusea y el vómito. Es decir: el paciente tiene que aprender a comer menos, escuchar a su cuerpo y no castigarlo. Si se empeña en comer lo mismo que comía antes de empezar el tratamiento con aGLP, va a sufrir. La ralentización del peristaltismo intestinal facilita la formación de gases, por lo cual habrá que extremar la precaución en la ingesta de alimentos flatulentos: verduras de hoja crudas, cebolla, leguminosas… La ingesta de grasa que ya de por si ralentiza el peristaltismo, va a hacer especialmente pesada la digestión. Cuando el paciente se acostumbra a comer menos, bajo pena de nausea y meteorismo si no lo hace, puede experimentar estreñimiento si la dieta no incluye suficiente fibra y agua. Si la dieta es extrema, cuando de verdad apenas se come, habrá que recomendar la suplementación con un polivitamínico.

En cualquier tratamiento con aGLP habrá que titular el fármaco, empezar por la dosis más baja y sólo subirla cuando el organismo lo tolere. Sin prisa. Si se empieza por la dosis completa las reacciones adversas pueden ser tan fuertes que garanticen el rechazo al tratamiento. Se puede empezar por 0,75 de dulaglutida o 0,25 de semaglutida e ir incrementando.

¿Cuándo pincharse? Cuando el paciente quiera y mejor se acuerde, un día a la semana, da igual la hora. ¿Si se olvida? Pues poner la dosis al día siguiente. ¿Dónde inyectar? En cualquier zona del abdomen, rotándola, aunque siendo una vez a la semana es difícil generar problemas locales. ¿Cómo inyectarse? Depende mucho, mucho, de nuestras explicaciones que el paciente se inyecte correctamente o no lo haga. Y si no lo hace bien, no hay efecto. No fiarse de que “me lo han explicado ya”. Solicitar placebos a los laboratorios fabricantes –los suelen dar sin problema– y adiestrar al paciente, comprobar la técnica de inyección. Avisarle de los primeros efectos secundarios, pero generando la confianza de que se superan y los resultados son espectaculares. O pueden serlo.
¿Defiendo el uso fuera de indicación? Más bien defiendo la ampliación de la indicación: creo que el beneficio para pacientes obesos -ojo, obesidad mórbida, no operación bikini– con otras patologías como hipertensión e hiperlipidemia, puede ser elevado, y sería efectiva y eficiente la financiación de estos fármacos en su tratamiento.

En nuestro actual día a día nos encontramos batallando por el suministro de semaglutida inyectable, viendo que, por la difícil forma de usarla vía oral, o por su escasa absorción gástrica, los pacientes no siempre experimentan la misma mejoría que con la inyectada. Con la dificultad añadida de la presión generada por las redes sociales que han popularizado el formato inyectable como la “droga de Hollywood” y restan unidades a los pacientes que lo necesitan.

Conclusión

Al final, la diabetes es una enfermedad renocardiológica que cursa con altos niveles de glucosa en sangre, sea cual sea su origen. Si con unos fármacos conseguimos revertir la situación de los pacientes, ¿por qué no emplearlos? Si lo unimos a los avances conseguidos por los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) que han demostrado mejoras cardiacas y renales no vistas en décadas, estaremos produciendo un cambio de paradigma: la cura de la diabetes tipo 2.

Spoiler: en breve, si no lo ha hecho ya al imprimirse este artículo, va a ser autorizado en Europa, ya lo está en Estados Unidos, el primer análogo dual de GLP1 y GIP, la tirzepatida. Llegamos a las “patidas”, que en los primeros estudios post comercialización están mostrando unos resultados superiores a las glutidas en que baso la mejor parte de este escrito. Una pista de que puede ser inmediato es que hoy, día de San Jorge, patrón de Aragón, fiesta en mi tierra, ya está incluido en el BOT, aunque sólo sea en la clasificación ATC.

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Halley
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